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Os anti-histamínicos (antialérgicos) são os medicamentos mais utilizados no tratamento das urticárias, uma vez que a histamina é a principal substância que ocasiona a maior parte dos sintomas.

O mecanismo de ação destes medicamentos se baseia no bloqueio da ação da histamina, substância que provoca dilatação dos vasos sanguíneos da pele e formação das lesões (empolações), da coceira, bem como da sensação de calor e rubor (vermelhidão) que caracterizam a doença. Atuam nas terminações nervosas e nos vasos sanguíneos, diminuindo as placas, o calor e a coceira.

Os anti-histamínicos (antialérgicos) são classificados em dois grupos:

Os anti-histamínicos clássicos, de "primeira geração", são considerados sedantes pois podem provocar sonolência. O problema é que causam também dificuldade para se concentrar, exercer tarefas diárias como dirigir, trabalhar ou estudar. Além disso, provocam diminuição do tempo do sono REM (aquele sono reparador) o que faz com que a pessoa mesmo dormindo um número satisfatório de horas ainda assim acorda cansada.

Os anti-histamínicos não clássicos são modernos e proporcionam alívio dos sintomas causando pouca sedação, com mínimos efeitos na atividade psicomotora.

Em alguns casos, pode ocorrer dor de cabeça (cefaleia), que é o efeito colateral mais significativo. A maioria dos anti-histamínicos está autorizada para uso em crianças e adultos como a cetirizina, levocetirizina, desloratadina, fexofenadina e loratadina. A cetirizina, a desloratadina e a fexofenadina estão liberadas para uso a partir de 6 meses; os demais após 2 anos de idade.

Os consensos científicos de tratamento recomendam o uso de anti-histamínicos (antialérgicos) de segunda geração, por serem eficazes e menos sedantes. Inicialmente, são utilizados nas doses licenciadas (recomendadas em bula). Porém, nos casos com pouca resposta a estas doses, ou seja, sem controle dos sintomas, o médico poderá necessitar de aumentar a dose em até quatro vezes (lembrando que as doses altas são "off label", ou seja, não estão indicadas na bula).

O tratamento da urticária crônica é prolongado, necessitando de persistência e uma relação de confiança com o médico. Um dado importante é que o anti-histamínico deve ser tomado diariamente (como uma medicação preventiva), e não apenas quando aparecerem os sintomas. Tentativas por conta própria de não tomar para ver "quantos dias fico sem a urticária" não são eficientes e podem prejudicar o resultado do tratamento.